Virus cúm lưu hành ở người thay đổi về mặt di truyền từ mùa cúm này đến màu cúm khác và thậm chí ngay trong một mùa cúm ở trong các vùng miền khác nhau trên thế giới. Do đó, việc giám sát đối với virus cúm toàn cầu là vấn đề quan trọng để giám sát về những thay đổi kháng nguyên trong các virus cúm đang lưu hành và để thông tin việc lựa chọn chủng virus làm thuốc chủng hàng năm. 

Ngoài ra, việc giám sát là quan trọng để theo dõi đối với sự nhạy cảm của virus cúm với các thuốc chống virus. Sự đề kháng với các thuốc thuộc lớp adamantane (amantadine và rimantadine), được gây nên bởi những sự thay thế tại các phần dư amino acid quan trọng trong protein M2, đã lan ra rộng rãi trong số các virus cúm A. Các thuốc gốc adamantane không còn hiệu lực chống lại các chủng virus A(H3N2) đang lưu hành và các virus cúm A(H1N1) gây đại dịch cúm năm 2009 (H1N1pdm09) bởi vì sự thay đổi của S31N trong protein M2. Sự đề kháng cả hai thuốc ức chế neuraminidase (NA) đã được chấp nhận, oseltamivir và zanamivir, đã từng được báo cáo đối với tất cả phó type virus cúm A và virus cúm B gây bệnh ở người; tuy nhiên, sự lưu hành lan rộng toàn cầu của các virus cúm đề kháng đối với một thuốc ức chế neuraminidase đã xảy ra chỉ một khi vì sự giới hạn sự bắt đầu giám sát đối với sự đề thuốc ức chế neuraminidase vào năm 1999.

Sớm trong mùa cúm năm 2007‐2008, Na Uy đã báo cáo cụm virus cúm mùa A(H1N1) đầu tiên đã mang phần thay thế H275Y trong neuraminidase gây đề kháng với oseltamivir. Không có sự kết hợp với sự phơi nhiễm oseltamivir trước. Sau đó, suốt mùa cúm đó, nhiều nước đã báo cáo một sự gia tăng tỷ lệ hiện mắc đề kháng với oseltamivir trong số virus cúm mà A(H1N1), mặc dầu tỷ lệ hiện mắc thay đổi có tính chất toàn cầu; trước đây tỷ lệ hiện mắc đã là < 1%. Suốt mùa cúm kế tiếp, 2008‐2009, biến thể H275Y đề kháng oseltamivir đã trở thànhvirus cúm mùa A(H1N1) chủ yếu ở Hoa Kỳ và các nước khác. Suốt đại dịch năm 2009, virus H1N1pdm09 nhạy cảm với oseltamivir đã thay thế virus cúm mùa A(H1N1) đề kháng oseltamivir. Tuy nhiên, mối quan tâm của một sự lặp lại hiện tượng năm 2007‐2009 của sự nổi lên nhanh chóng và lưu hành rộng khắp của các chủng virus đề kháng oseltamivir đã nhấn mạnh tính chất quan trọng của việc tiếp tục giám sát toàn cầu đối với các virus cúm đề kháng với thuốc ức chế neuraminidase cũng như nhu cầu mở rộng những chọn lựa trị liệu.

Một số các nhà nghiên cứu đã gợi ý những cơ chế mà có thể đã góp phần với sự thay thế của virus cúm mùa A(H1N1) nhạy cảm với oseltamivir bằng virus đề kháng oseltamivir. Trước tiên những thay thế trong neuraminidase, đặc biệt là những thay thế trong vị trí hoạt động hoặc miền cận của nó chẳng hạn như H275Y, sự thay thế này có thể làm giảm chức năng của neuraminidase, giảm sự thích hợp của virus; điều này được biểu thị đối với thay thế H275Y. Các dột biến phụ trong neuraminidase của virus cúm mùa A(H1N1) (V234M, R222Q) năm 2008‐2009 đã được phát hiện mà hình như cho phép chức năng của neuraminidase hoạt động bình thường hơn so với virus H275Y không có những “đột biến có thể chấp nhận” này. Do đó, những thay đổi có thể chấp nhận hoặc phụ trong neuraminidase có thể cho phép virus H275Y đồng lưu hành với những virus nhạy cảm với oseltamivir trong cộng đồng. Tuy nhiên, Nhưng họ không giải thích lý do tại sao các virus H275Y đề kháng vượt trội (out-competed) các virus nhạy cảm, đặc biệt ở những nước ở đó oseltamivir không được dùng rộng rãi.

Thứ 2, các nhà nghiên cứu khác đưa ra lý do rằng thay thế H275Y đã ảnh hưởng có lợi đến cân bằng chức năng của hemagglutinin (HA) và neuraminidase (NA) trong virus cúm mùa A(H1N1); do đó, các virus H275Y có thể nhân lên tốt hơn và lan truyền hiệu quả hơn, cho phép các virus H275Y vượt trội (to outcompete) các virus nhạy cảm oseltamivir, thậm chí vắng mặt của áp lực thuốc. Cuối cùng cơ chế qui ước này đối với các virus cúm để tiến triển liên tục và thoát được sức đề kháng của hệ miễn dịch là một biến đổi kháng nguyên liên tục – ít (antigenic drift) trong kháng nguyên bề mặt chủ yếu hemagglutinin. Mặc dầu những khác biệt kháng nguyên chưa được phát hiện giữa sự đồng lưu hành của các virus cúm mùa A(H1N1) nhạy cảm và đề kháng với oseltamivir với thử nghiệm ức chế sự ngưng kết (HI) bằng cách dùng kháng huyết thanh loài chồn sương, các nhà nghiên cứu ở Hồng Kông đã gợi ý rằng các virus đề kháng oseltamivir có thể đủ khác biệt về kháng nguyên so với các virus nhạy cảm oseltamivir khi được kiểm định bằng cách dùng kháng huyết thanh người. Do đó, các virus kháng oseltamivir có thể có những thuận lợi có miễn dịch quần thể ít được so với các virus nhạy cảm. Nếu không thể dự đoán liệu rằng các cơ chế tương tự sẽ là quan trọng đối với virus H1N1pdm09, nhưng các nghiên cứu sớm hơn này cung cấp một nguyên mẫu để từ đó mà nghiên cứu.

Trong số báo này (Journal of Infectious Diseases Advance Access published May 4, 2012, Hurt và cộng sự mô tả một cụm 29 (15%) virus đề kháng với oseltamivir trong số 191 virus H1N1pdm09 được kiểm định từ một vùng ở Australia được thu thạp suốt tháng 5 đến tháng 9/2011. Tỷ lệ hiện mắc virus đề kháng oseltamivir trong số virus H1N1pdm09 ở các vùng kháng của Australia và thế là ~1%. Trong số bệnh nhân nhiễm virus đề kháng oseltamivir, 97% bệnh nhân chưa từng tiếp nhận oseltamivir trước đây với mẫu nghiệm thu thập. Chỉ hình thái chung với tất cả 29 bệnh nhân trong cụm này là cư dân ở trong vùng Hunter New England (HNE). Dữ liệu dịch tễ học gợi ý rằng các virus H1N1pdm09 đề kháng oseltamivir đã đang lưu hành trong cộng đồng vùng Hunter New England đồng thời với các virus nhạy cảm với oseltamivir, không liên quan đến áp lực thuốc. Chúng tôi không rõ liệu các biểu hiện lâm sàng của bệnh được các virus H1N1pdm09 đề kháng với oseltamivir gây ra có tương tự với các biểu hiện lâm sàng do các virus nhạy cảm với oseltamivir gây ra hay không; dữ liệu từ một mẫu bệnh nhân bị nhiễm virus nhạy cảm oseltamivir có thể đã cung cấp thêm nữa nhận thức về sự thích hợp virus nhưng tiếc thay đã không được thu thập mẫu.

Các virus biểu thị đặc điểm trong bài báo này đã rất tương tự về mặt di truyền và đã chứa đựng 2 thay thế của neuraminidase, đó là V62I và N386S, mà 2 thay thế này không có trong hầu hết virus H1N1pdm09 nhạy cảm với oseltamivir ở Australia. Cả virus nhạy cảm lẫn đề kháng oseltamivir có thay thế V241I và N369K. Phân tích trên vi tính về sự ổn định của protein neuraminidase đã gợi ý rằng V241I và N369K sẽ cải thiện tính ổn định protein trong một neuraminidase với H275Y gần 50%, và rằng sự thêm vào của N386S sẽ làm ổn định thêm nữa protein và có thể cải thiện sự thích hợp của virus đề kháng oseltamivir. Các thay thế N386S/Y/K, dẫn đến một sự mất vị trí glycosyl hóa tiềm năng đã từng được tìm thấy trong các virus lau hành ở nhiều quốc gia suốt mùa cúm 2011 ‐2012. Cụm virus H1N1pdm09 kháng oseltamivir này ở Australia đã không lan tỏa khỏi vùng Hunter New England. Có phải vì mùa cúm đang chấm dứt và cụm virus này đã không có một cơ hội để được lan truyền rộng hơn không ? Liệu chúng ta sẽ gặp một sự tăng lên tỷ lệ hiện mắc các virus H275Y H1N1pdm09 trên toàn cầu suốt trong một mùa cúm tương lai hay không ? Liệu các yếu tố cần thiết đối với một sự tiến triển thuận lợi trên virus nhạy cảm đã từng được gặp bởi các virus H275Y H1N1pdm09 mới này hay không thì chưa được rõ vào thời điểm này. Như Hurt và cộng sự nhấn mạnh, điều cơ bản là tiếp tục giám sát virus H1N1pdm09 chặt chẽ đối với các thay thế neuraminidase được kết hợp với đề kháng oseltamivir, chẳng hạn như H275Y và các thay thế neuraminidase mà có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc nảy sinh bất kỳ tác dụng có hại nào của đột biến H275Y trên virus thích hợp, cũng như những thay đổi trong các protein khác của virus mà có thể gợi ý một tiến triển phân kỳ của virus đề kháng và nhạy cảm.

Sự lưu hành lan rộng trong cộng đồng của một virus đề kháng với cả adamantanes lẫn oseltamivir có nhiều mối liên quan, đáng lưu ý nhất đối với việc chăm sóc – điều trị lâm sàng. Cho hít zanamivir sẽ chỉ là chọn lựa điều trị được chấp nhận tại nhiều quốc gia, một chọn lựa không có sẵn đối với trẻ < 7 tuổi, ở người mắc các bệnh lý phổi sẵn có, bệnh nhân đang thở máy hổ trợ, và bệnh nhân bị nhiễm cúm nặng. Hiện nay, việc dùng zanamivir đường tĩnh mạch, một thuốc thực nghiệm trải qua thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, sẽ là cách chọn lựa thích hợp nhất đối với bệnh nhân mắc bệnh nặng do nhiễm một virus cúm đề kháng với adamantane và oseltamivir. Tuy nhiên, cho đến khi dùng zanamivir đường tĩnh mạch được chấp nhận, sự sẵn có bị giới hạn với việc dùng thực nghiệm và thử nghiệm lâm sàng. Ở Hoa Kỳ, Những Giấy cấp phép Sử dụng Khẩn cấp (Emergency Use Authorizations) chỉ có thể có được suốt thời gian có những vấn đề khẩn cấp về y tế công cộng và thiếu đi việc cung cấp dữ liệu có ích cho sự hướng tới việc chấp thuận của Cơ quan Quản lý Thực phẩm & Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) về một thuốc mới. Do đó, cải thiện sự sẵn có về một thuốc thực nghiệm đối với bệnh nhân mắc bệnh nặng trong biến cố của việc lưu hành lan rộng của một virus kháng adamantane và oseltamivir hẵn là khó khăn.

Người ta đã cho là sự chọn lựa trị liệu một cách nghèo nàn và vượt qua trở lực mà có thể liên quan đến việc dùng một thuốc thực nghiệm rộng rãi hơn, điều bắt buộc để biết nhiều hơn về các virus H1N1pdm09 kháng thuốc. Sự nhạy cảm với các thuốc ức chế neuraminidase được xác định bằng thử nghiệm sự ức chế neuraminidase trong ống nghiệm (NI) mà xác định IC50, nồng độ thuốc đòi hỏi để ức chế sự hoạt động của neuraminidase bằng 50%. Thử nghiệm sự ức chế neuraminidase thì các giá trị IC50 thay đổi đối với mỗi type và phó type virus. Ngoài ra, giá trị IC50 đã kết hợp với đề kháng oseltamivir có thể thay đổi đối với các phó type cúm A khác nhau. Một số ít nghiên cứu đã thử tìm mối tương quan sự đề kháng sự ức chế neuraminidase (NAI) được đo đạc ở phòng thí nghiệm với các kết quả đầu ra về lâm sàng ở các bệnh nhân bị nhiễm các virus cúm mùa A (H1N1) có sự thay thế H275Y. Như Hurt và cộng sự bàn luận, các giá trị IC50 đối với các virus H1N1pdm09 đề kháng oseltamivir thì thấp hơn đối với các virus cúm mùa A(H1N1) đề kháng oseltamivir và có thể bên trong phạm vi có thể hoàn thành được trong huyết tương với liều thuốc dùng bằng đường uống. Điều này đưa ra câu hỏi là liệu rằng oseltamivir có thể duy trì một số hiệu lực lâm sàng chống lại bệnh do virus H1N1pdm09 mang phần thay thế H275Y gây ra và rằng oseltamivir có thể vẫn còn là một chọn lựa điều trị, ít nhất đối với những người mắc bệnh nhẹ.

Tỷ lệ hiện mắc virus H1N1pdm09 đề kháng oseltamivir là thấp suốt năm 2009-2010 và hình như xảy ra phổ biến nhất suốt quá trình điều trị và ở các bệnh nhân với những tình trạng miễn dịch bị ức chế có trước. Việc giám sát từ 2010‐2011 đã gợi ý rằng sự lưu hành ở cộng đồng của virus H1N1pdm09 đề kháng oseltamivir không liên quan tới việc dùng oseltamivir có thể sẽ tăng lên, mặc dầu tỷ lệ hiện mắc vẫn xấp xỉ ~ 1%. Hurt và cộng sự báo cáo tăng mối quan tâm về sự lưu hành trong cộng đồng lan rộng hơn của một virus H1N1pdm09 đề kháng adamantane và oseltamivir. Nhưng liệu có thể tránh khỏi không ? Những cố gắng để biết càng nhiều nếu có thể về những virus mới này, gồm những đột biến và tính sinh kháng nguyên có thể chấp nhận được, cũng như về bệnh mà chúng gây ra và liệu rằng oseltamivir có thể có một vài hiệu lực để giảm mức bệnh lâm sàng hay không lại là vấn đề quan trọng. Các tình huống ở đó các virus đề kháng và nhạy cảm với oseltamivir cùng lưu hành trong cùng một mùa cúm có thể có được những cơ hội duy nhất để so sánh cả hai virus và bệnh nhân bị nhiễm cả hai virus. Việc giám sát, và việc phát hiện nhanh chóng và việc điều tra cụm, có thể cung cấp cả việc cảnh báo sớm đối với khuynh hướng tương lai của những thay đổi virus lẫn cơ hội để biết thêm về các virus với tiềm năng ý nghĩa để gây đe dọa đối với y tế công cộng.

Tài liệu tham khảo

Alicia M Fry and Larisa V Gubareva.(2012). Understanding influenza virus resistance to antiviral agents; early warning signs for wider community circulation. Journal of Infectious Diseases Advance Access published May 4, 2012.

Bs Phan Quận – Văn Phòng Hội Truyền Nhiễm Việt Nam