kháng sinh hiệu lực, nhiễm khuẩn máu

Bối cảnh lâm sàng

Theo Dellinger và cộng sự trong số báo phát hành tháng 1/2008 của tạp chí Critical Care Medicine, hướng dẫn quốc tế việc quản lý nhiễm khuẩn toàn thân nặng và sốc nhiễm khuẩn khuyến cáo điều trị kết hợp theo kinh nghiệm, mặc dầu chưa rõ liệu rằng sự phối hợp thuốc điều trị dẫn đến kết quả lâm sàng cao hơn đối với tác nhân gây bệnh cá thể hay không.

Nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, nhóm song song được Brunkhorst và cộng sự tiến hành đánh giá liệu rằng kết hợp trị liệu bằng 2 thuốc moxifloxacin và meropenem so với đơn trị bằng meropenem là hiệu lực hơn đối với rối loạn chức năng cơ quan liên quan đến nhiễm khuẩn máu, tỷ lệ tử vong, và các số đo khác hay không.

Tóm tắt và triển vọng nghiên cứu

Đối với người lớn nhiễm khuẩn máu nặng, điều trị với meropenem phối hợp với moxifloxacin so sánh với đơn trị meropenem đã không kết hợp với thương tổn cơ quan ít, theo các kết quả từ một nghiên cứu ngẫu nhiên, mở, nhóm song song được xuất bản trên mạng điện tử vào 21/5/2012 trên tở tạp chí JAMA.

Dr. Frank M. Brunkhorst, từ Khoa Gây mê và đơn vị điều trị tăng cường nội khoa, Đại học Friedrich-Schiller, Jena, Germany, và cộng sự từ Nhóm Mạng lưới Năng lực Nghiên cứu về Nhiễm khuẩn máu ở Đức Quốc viết "điều trị thích hợp với thuốc kháng sinh sớm dẫn đến hạ thấp tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn máu nặng." "Vai trò phối hợp kháng sinh trong điều trị theo kinh nghiệm gồm ít nhất 2 kháng sinh với những cơ chế khác nhau vẫn còn bàn cãi." Từ 16/10/2007 đến 23/3/2010, tại 44 đơn vị điều trị tăng cường ở Đức Quốc, các nhà nghiên cứu này đã so sánh tác dụng của moxifloxacin và meropenem với tác dụng của meropenem đơn thuần lên rối loạn chức năng cơ quan liên quan đến nhiễm khuẩn máu. Trong số 600 bệnh nhân phù hợp với các tiêu chuẩn nhiễm khuẩn máu hoặc sốc nhiễm khuẩn, có 298 bệnh nhân được qui định ngẫu nhiên để tiếp nhận meropenem đơn thuần đường tĩnh mạch (1 g mỗi 8 giờ) và 302 bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên để tiếp nhận thuốc moxifloxacin (400 mg mỗi 24 giờ) phối hợp với meropenem.

Các khuyến cáo đối với điều trị là dùng từ 7 đến 14 ngày sau qui định ngẫu nhiên hoặc đến khi xuất viện từ đơn vị điều trị tăng cường hoặc tử vong, bất cứ loại nào xảy ra trước. Các nhà nghiên cứu theo dõi những bệnh nhân sống sót đến ngày thứ 90.

Có 273 bệnh nhân có thể đánh giá ở nhóm đơnn trị liệu và 278 bệnh nhân ở nhóm điều trị phối hợp thuốc. Độ nặng của suy cơ quan là điểm cuối nghiên cứu sơ bộ, như được xác định từ số ngày trung bình toàn bộ về điểm số Đánh giá Hệ quả Suy Cơ quan (Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) scores) (còn gọi là điểm số SOFA) qua quá trình 14 ngày. Điểm số này có phạm vi từ 0 đến 24 điểm, với điểm số cao nhất phản ánh độ nặng của suy cơ quan lớn hơn. Tỷ lệ tử vong do tất cả các nguyên nhân vào ngày thứ 28 và thứ 90 là điểm cuối thứ 2 của nghiên cứu.

Điểm số SOFA trung bình không khác biệt ý nghĩa thống kê giữa nhóm meropenem và nhóm moxifloxacin (8,3 điểm; 95% [CI], 7,8 – 8,8 điểm) và nhóm meropenem đơn trị (7,9 điểm; 95% CI, 7,5 – 8,4 điểm; P = 0,36). Giữa các nhóm đã không khác biệt ý nghĩa về tỷ lệ tử vong 28 ngày và 90 ngày, trong các biến cố ngoại ý nghiêm trọng, hoặc trong các tiến trình biến có ngoại ý chính.

Trong nhóm trị liệu phối hợp thuốc, 66 bệnh nhân tử vong gần ngày 28 (23,9%; 95% CI, 19,0% - 29,4%), so với nhóm đơn trị có 59 bệnh nhân tử vong (21,9%; 95% CI, 17,1% - 27,4%; P = 0,58). Gần ngày ngày 90, có 96 bệnh nhân tử vong thuộc nhóm kết hợp thuốc (35,3%; 95% CI, 29,6% - 41,3%), đối với nhóm đơn trị thì có 84 bệnh nhân tử vong (32,1%; 95% CI, 26,5% - 38,1%) (P = 0,43).

Các tác giả viết "trong số bệnh nhân người lớn mắc nhiễm khuân máu nặng, điều trị với meropenem kết hợp với moxifloxacin được so với meropenem đơn thuần đã không tạo kết quả suy cơ quan ít hơn".

Những giới hạn của nghiên cứu này gồm thiếu sự tổng quát hóa với sự kết hợp với các kháng sinh khác hoặc các quần thể bệnh nhân khác.

Các tác giả viết "sự phát triển đề kháng carbapenem suốt quá trình điều trị đã từng được mô tả và khởi đầu kết hợp với fluoroquinolones có thể phòng ngừa nguy cơ đối với sự chọn lọc tác nhân gây bệnh đề kháng với carbapenem trong quá trình điều trị".

Họ kết luận "dữ liệu của chúng tôi cung cấp bằng chứng đối với thời gian điều trị ngắn hơn đối với bệnh nhân nhiễm khuẩn máu nặng và sốc nhiễm khuẩn. Dùng một đề cương hướng dẫn bằng procalcitonin để điều trị trên nghiên cứu 7 và 10 ngày, thời gian trung vị điều trị 8 ngày đối với đơn trị và 7 ngày đối với phối hợp kháng sinh trị liệu".

Bộ Giáo Dục và Nghiên cứu Liên Bang Đức; Nhóm Nghiên Cứu Lâm sàng Nhiễm Khuẩn máu Paul-Martini (được Bộ Giáo dục, Khoa học và Văn Hóa Thuringian cấp vốn); Hội Thuringian về Kỹ thuật, Đổi mới, và Nghiên cứu cấp vốn có tính chất công cộng; và Trung tâm Jana Chăm sóc và Kiểm soát Nhiễm khuẩn máu (được Bộ Giáo dục và Nghiên cứu Đức cấp vốn) đã hổ trợ cho nghiên cứu này. Các tập đoàn AstraZeneca và Bayer HealthCare đã cung cấp thuốc cho nghiên cứu này. Dr. Brunkhorst đã báo cáo việc tiếp nhận khoản trả tiền khoản tiền về giảng bài từ Bayer HealthCare AG, AstraZeneca GmbH, Thermo Fisher Scientific, Pfizer Deutschland GmbH, Becton Dickinson và Company, và bioMérieux Deutschland GmbH. Thông tin đầy đủ được trình bày sẵn có trên báo mạng. JAMA. Xuất bản trên mạng 21/5/2012. Full text

Những điểm chính của nghiên cứu

Có 600 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn máu nặng và sốc nhiễm khuẩn khởi phát trong vòng 24 giờ trước được chọn lựa ngẫu nhiên để tiếp nhận đơn trị hoặc điều trị với phối hợp thuốc ở 44 đơn vị điều trị tăng cường tại Đức Quốc.

Tiêu chuẩn loại trừ là điều trị với nhiều hơn 1 liều hàng ngày carbapenem hoặc quinolone trong vòng 4 tuần trước, kháng sinh β-lactam kháng pseudomonas trong vòng 48 giờ trước, chống chỉ định với các thuốc nghiên cứu này, nhiễm khuẩn hoặc quần cư trước với tụ cầu vàng kháng methicillin hoặc cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin, nhiễm khuẩn đối với nó thuốc không nghiên cứu được khuyến cáo, và tử vong đột ngột hoặc thu hồi cách thức hổ trợ sự sống.

Có 298 bệnh nhân đã tiếp nhận đơn trị 1 g meropenem đường tĩnh mạch mỗi 8 giờ/lần.

Có 302 bệnh nhân đã tiếp nhận trị liệu phối hợp với meropenem và 400 mg moxifloxacin mỗi 24 giờ.

Tuổi trung bình 64,6 tuổi.

Kiểm tra về lâm sàng, vi sinh học, và cận lâm sàng được thực hiện trước điều trị, vào cuối đợt điều trị, và vào ngày thứ 21 hoặc vào ngày xuất viện ở đơn vị điều trị tăng cường.

Thời gian điều trị kéo dài là 7 ngày mãi cho đến bất cứ biến cố nào xảy ra gần ngày thứ 14, xuất viện khỏi đơn vị điều trị tăng cường, hoặc tử vong.

Nhóm dùng meropenem đơn thuần và nhóm phối hợp meropenem với moxifloxacin đã không khác biệt về các đạc điểm lâm sàng, các giá trị cận lâm sàng, các tình trạng bệnh tật có trước, và tiền sử phẩu thuật mới đây.

Số đo kết quả sơ bộ là mức độ suy thoái cơ quan được đánh giá bằng điểm số SOFA đối với 14 ngày.

Biên độ điểm số SOFA từ 0 - 24 điểm (lên đến 4 điểm đối với mỗi hệ thống cơ quan), với điểm số cao hơn biểu thị suy cơ quan tồi tệ hơn.

Thời kỳ theo dõi là 90 ngày.

Việc đánh giá là sẵn có đối với 273 bệnh nhân thuộc nhóm đơn trị và 278 bệnh nhân thuộc nhms điều trị phối hợp thuốc.

Không có sự khác biệt điểm số SOFA giữa nhóm điều trị kết hợp thuốc so với nhóm đơn trị (trung bình, 8,3 so với 7,9 điểm; P = 0,36).

Điểm phụ (subscore) SOFA về hô hấp là thấp hơn ở nhóm đơn trị so với nhóm kết hợp kháng sinh (trung vị, 2,4 so với 2,5 điểm; P = 0,02).

Tỷ lệ tử vong vào ngày 28 không khác biệt giữa nhóm phối hợp kháng sinh so với nhóm đơn trị (66 chết [23,9%] so với 59 chết [21,9%]).

Tỷ lệ tử vong 90 ngày không khác biệt giữa nhóm điều trị phối hợp so với nhóm đơn trị (96 chết [35,3%] so với 84 chết [32,1%]).

Nhóm điều trị phối hợp với nhóm đơn trị đã không khác biệt về thời gian kéo dài điều trị tại đơn vị điều trị tăng cường và thời gian nằm viện; số ngày không có sự trợ giúp máy thở, thuốc vận mạch, chạy thận nhân tạo, hoặc dùng kháng sinh; tỷ lệ nhiễm khuẩn thứ phát; và đáp ứng điều trị về lâm sàng và vi sinh vật.

Đề kháng kháng sinh với meropenem là phổ biến ở nhóm đơn trị so với nhóm điều trị phối hợp (8/88 [9,1%] so với 1/78 [1,3%]; P = 0,04).

Protein C bị hoạt hóa được dùng ở 3% bệnh nhân ở nhóm phối hợp kháng sinh và 3% ở nhóm kháng sinh đơn trị.

Dùng hydrocortisone liều thấp ở 39,9% bệnh nhân trong nhóm phối hợp kháng sinh so với 33,3% bệnh nhân trong nhóm đơn trị.

Dùng selenium ở 33,1% bệnh nhân ở nhóm phối hợp kháng sinh so với 31,9% bệnh nhân ở nhóm đơn trị kháng sinh.

Một lượng prednisolone tương đường > 5 mg hàng ngày được dùng cho 4,7% bệnh nhân trong nhóm phối hợp so với 4,8% bệnh nhân trong nhóm đơn trị kháng sinh (P = 0,96).

Tối tiểu 1 tác dụng ngoại ý xảy ra ở 85/303 (28,1%) bệnh nhân ở nhóm phối hợp và 71/293 (24,2%) bệnh nhân ở nhóm đơn trị kháng sinh.

Các tác dụng ngoại ý liên quan đến nghiên cứu hay gặp trong nhóm phối hợp kháng sinhso với nhóm đơn trị (8,6% so với 3,8%).

Tỷ lệ tác dụng ngoại ý nghiêm trọng đã không có sự khác biệt giữa 2 nhóm.

Các yếu tố nguy đối với một điểm số SOFA trung bình cao hơn tại ngày thứ 14 là điểm số SOFA vào lúc tuyển vào nghiên cứu, suy thận vào lúc được tuyển vào nghiên cứu, và tuổi.

Các yếu tố nguy cơ đối với thời gian đến tử vong là điểm số SOFA vào lúc bắt đầu nghiên cứu, suy thận lúc vào nghiên cứu, và tuổi.

Điểm số SOFA rung bình và thời gian đến tử vong không liên quan đến điều trị của nghiên cứu, điều trị kháng sinh trước, vi khuẩn kháng thuốc, và các tác nhân vi khuẩn Gram âm khi đưa vào nghiên cứu.

Những gợi ý lâm sàng

- Ở bệnh nhân nhiễm khuân máu nặng, meropenem đơn thuần so với meropenem kết hợp với moxifloxacin không tạo ra kết quả khác biệt trong suy chức năng cơ quan liên quan đến nhiễm khuẩn máu, tỷ lệ tử vong 28 ngày, hoặc tỷ lệ tử vong 90 ngày.

- Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn máu nặng, meropenem đơn thuần so với meropenem phối hợp với moxifloxacin không tạo ra sự khác biệt có ý nghĩa trong thời gian điều trị tại ICU và thời gian nằm viện, những ngày không điều trị can thiệp hổ trợ, các tỷ lệ nhiễm trùng thứ phát, hoặc điều trị lâm sàng và vi sinh học.

Tài liệu tham khảo

Laurie Barclay (News Author), Penny Murata (CME Author). (2012). Combined Antibiotic No More Effective Than Single Antibiotic for Severe Sepsis. From Medscape Education Clinical Briefs, CME Released: 06/06/2012.

Bs Phan Quận – Văn Phòng Hội Truyền Nhiễm Việt nam