Đái tháo đường

Bối cảnh lâm sàng

Theo như nghiên cứu của Azoulay và cộng sự hiện nay, một phân tích sớm tạm thời của một nghiên cứu thuần tập tiếp tục tại Hoa Kỳ đã không tìm thấy sự kết hợp giữa việc dùng pioglitazone và ung thư bàng quang nói chung, nhưng đã tìm thấy một nguy cơ tăng 40% ở bệnh nhân người đã dùng thuốc > 24 tháng. Cũng vậy, nói chung người ta đã thấy một nguy cơ tăng lên khiêm tốn trong một nghiên cứu thuần tập ở Pháp. Như một hệ quả, Pháp đã ngưng bán pioglitazone trên thị trường, và Đức và Luxembourg đã đề nghị rằng các nhà lâm sàng không kê đơn thuốc này cho bệnh nhân mới. CƠ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ và Y tế Canada đã thêm vào những cảnh báo về một khả năng tăng nguy cơ đối với ung thư bàng quang trong các tài liệu giới thiệu sản phẩm.

Nghiên cứu bệnh – chứng lồng ghép này kiểm tra sự kết hợp giữa việc dùng pioglitazone ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 và nguy cơ ung thư bàng quang bằng cách sử dụng Cơ sở Dữ liệu Nghiên cứu Thực hành Đa khoa Tại Anh quốc.

Tóm tắt và triển vọng nghiên cứu

Pioglitazone kết hợp với một nguy cơ tăng nguy cơ đối với tỷ lệ mới mắc ung thư bàng quang trong số người mắc đái tháo đường type 2, theo các kết quả của một nghiên cứu bệnh chứng lồng ghép được xuất bản trên mạng điện tử vào ngày 31 tháng 5/2012 của tạp chí BMJ. Nguy cơ gấp đôi ở các bệnh nhân được điều trị với pioglitazone trong vòng ≥ 2 năm.

Tiến sĩ Laurent Azoulay từ Trung tâm Dịch tễ học Lâm sàng thuộc viện Lady Davis, Bệnh viện Đa khoa Jewish, Montreal, Quebec, Canada, và cộng sự viết "tính an toàn của pioglitazone, một thuốc điều trị bệnh đái tháo đường dùng đường uống thuộc lớp thiazolidinedione đang là vấn đề bàn cãi." "Mặc dầu pioglitazone có hiệu lực giảm nồng độ glycated haemoglobin... và có thể giảm nguy cơ các biến cố tim mạch, nó cũng được kết hợp với tăng thể trọng và một sự tăng nguy cơ suy tim xung huyết. Mặc dầu dữ liệu có sẵn còn bị hạn chế, bây giờ có một số bằng chứng gợi ý rằng pioglitazone có thể kết hợp với một sự tăng nguy cơ bàng quang."

Như được Bản tin Y khoa Medscape báo cáo vào tháng 8/2011, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ đã cập nhật nhãn hiệu pioglitazone để cảnh báo chống lạiviệc bắt đầu dùng pioglitazone ở bệnh nhân mắc ung thư bàng quang đang tiến triển và để sử dụng thận trọng nếu bắt đầu dùng pioglitazone ở bệnh nhân có một tiền sử ung thư bàng quang. Cơ quan Y Khoa châu Âu cũng phát hành những cảnh báo tương tự.

Dùng dữ liệu từ Cơ sở Dữ liệu Nghiên cứu Bệnh viện (Thực hành) Đa khoa, gồm hơn 600 bệnh viên đa khoa ở Vương Quốc Anh, những nhà nghiên cứu trong nghiên cứu hiện nay đã nhận diện 115.727 bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 được điều trị mới đây với thuốc hạ đường máu đường uống giữa 1/1/1988 đến 31/12/2009. Các trường hợp mới mắc ung thư bàng quang suốt quá trình theo dõi được ghép mỗi cặp lên đến 20 bệnh nhân – chứng dựa lên năm sinh, năm đưa vào nghiên cứu thuần tập, giới, và khoảng thời gian theo dõi.

Điểm cuối sơ bộ của nghiên cứu này là nguy cơ đối với mới mắc ung thư bàng quang kết hợp với phơi nhiễm pioglitazone, được xác định như từng dùng pioglitazone. Các nhà điều tra này cũng đã nghiên cứu các số đo của sự kéo dài điều trị và liều tích lũy. Thời gian kéo dài trung bình của sự theo dõi là 4,6 năm.

Suốt quá trình theo dõi, có 470 bệnh nhân được chẩn đoán ung thư bàng quang (89,4/10⁵ người – năm; 95% CI, 81,4 – 97,7/10⁵ người - năm). Trong số này, 376 trường hợp ung thư bàng quang được chẩn đoán quá 1 năm theo dõi được ghép cặp với 6.699 bệnh nhân thuộc nhóm chứng.

Phơi nhiễm với pioglitazone kết hợp với một tỷ lệ tăng lên ung thư bàng quang (tỷ số tỷ lệ [RR], 1,83; 95% CI, 1,10 – 3,05). Tỷ lệ ung thư bàng quang tăng lên với liều lượng thuốc và với sự kéo dài của việc dùng thuốc và là cao nhất ở bệnh nhân được điều trị với pioglitazone với > 24 tháng (RR, 1,99; 95% CI, 1,14 – 3,45; P = 0,05 for trend) và ở các bệnh nhân với liều tích lũy vượt quá 28.000 mg (RR, 2,54; 95% CI, 1,05 – 6,14; P = 0,03 for trend).

Các số liệu này vẫn còn phù hợp trong một số phân tích về độ nhạy. Nguy cơ tuyệt đối đối với ung thư bàng quang kết hợp với pioglitazone là thấp, lên đến 137 trường hợp vượt trội /10⁵ người-năm (95% CI, 4 – 271/10⁵ người - năm). Trái lại, việc dùng rosiglitazone đã không được kết hợp với nguy cơ tăng lên ung thư bàng quang.

Tác giả nghiên cứu viết "các kết quả của nghiên cứu này cung cấp bằng chứng rằng pioglitazone kết hợp với một sự tăng nguy cơ ung thư bàng quang, trong khi đã không thấy tăng nguy cơ với thiazolidinedione rosiglitazone". "Nguy cơ tăng lên liên quan đến pioglitazone đã trở nên rõ ràng sau khi dùng trong thời gian ít nhất 24 tháng và tiếp nhận liều lượng tích lũy lớn hơn 28.000 mg. Ngay như những kết hợp có thể được ước lượng thấp trong các nghiên cứu quan sát trước đây mà đã bao gồm các người dùng thuốc phổ biến."

Các hạn chế của nghiên cứu này gồm một sự thiếu thông tin về các yếu tố nguy cơ nào đó đối với ung thư bàng quang và một sự mất năng lực để xác định liệu rằng việc kê đơn thuốc thực sự là được đầy đủ hay không và liệu rằng bệnh nhân có tuân thủ đầy đủ điều trị đã được kê đơn hay không. Ngoài ra, cơ sở dữ liệu này đã không bao gồm các đơn thuốc được các bác sĩ chuyên khoa kê đơn hoặc khoảng thời gian nằm viện; chỉ có đơn thuốc của các bác sĩ đa khoa kê đơn đã được bao gồm trong cơ sở dữ liệu này. Cũng vậy, những chỉ định đối với pioglitazone gồm bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường hoặc không thể dùng metformin hoặc sulfonylureas hoặc được kiểm soát tốt bằng thuốc hạ đường huyết khác; tuy nhiên, bệnh nhân được kê đơn rosiglitazone đại diện giống như quần thể bệnh điển hình nặng này.

Những nguy cơ của pioglitazone vượt quá lợi ích

Trong một ấn bản kèm theo (accompanying editorial), Dr. Dominique Hillaire-Buys, và Dr. Jean-Luc Faillie từ Khoa Dược và Nhiễm Độc Y tế thuộc Trung tâm Bệnh viện Đại học vùng Montpellier, Pháp quốc gợi ý rằng các nguy cơ đối với pioglitazone hình như vượt quá lợi ích.

Dr. Hillaire-Buys và Dr. Faillie viết "để hiện thực hóa các kết quả hiện nay của Azoulay và cộng sự và đã cho một sự chắc chắn của các kết quả này, độ mạnh tương đối của sự liên hệ, hệ quả đáp ứng liều thuốc, các đặc điểm dược lực học được biết của pioglitazone, và bằng chứng của một kết hợp có ý nghĩa trong một phân tích gộp của các thử nghiệm ngẫu nhiên, người ta có thể giả định một cách tin cậy rằng pioglitazone tăng nguy cơ ung thư bàng quang". "Dường như cũng rằng là sự kết hợp này có thể đã được dự đoán sớm hơn. Một cách rộng rãi, sự phơi nhiễm với pioglitazone được ước lượng là hơn 20 triệu người bệnh/năm. Cân nhắc rằng lợi ích của pioglitazone trong việc giảm các biến cố bệnh tim mạch có thể là vấn đề, những người kê đơn cuối cùng có thể chụi trách nhiệm đối với chọn lựa điều trị có thể là vấn đề pháp lý liệu rằng tỷ số lợi ích/nguy cơ của pioglitazone vẫn có thể chấp nhận được đối với bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường của họ hay không."

Viện Nghiên cứu Sức khỏe của Canada và Hội Đổi mới Canada đã hổ trợ cho nghiên cứu này. Một trong những tác giả nghiên cứu được dùng như một cán bộ tư vấn dành cho Novo Nordisk và sanofi-aventis và đã tiếp nhận quỹ nghiên cứu từ Novo Nordisk. BMJ. Published online May 31, 2012. Article full text, Editorial extract

Các điểm chính của nghiên cứu

Cơ sở dữ liệu Nghiên cứu Thực hành Lâm sàng Tổng quát ở Anh Quốc (The UK General Practice Research Database) là cơ sở dữ liệu được điện toán hóa lớn nhất thế giới của các hồ sơ y lý báo cáo dọc (longitudinal records) từ cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu, với hồ sơ y lý của hơn 10 triệu người được tuyển vào từ hơn 600 cơ sở thực hành đa khoa.

Đơn thuốc được những cán bộ y tế cấp bằng cách dùng cơ sở dữ liệu được sao chép (transcribe) tự động vào trong hồ sơ máy tính.

Tất cả bệnh nhân được kê đơn thuốc uống để điều trị bệnh đái tháo đường từng là lần đầu của họ, với ít nhất có bệnh sử 1 năm trong cơ sở dữ liệu giữa tháng 1/1988 đến 12/2009 đã được nhận diện.

Thuốc chống bệnh đái tháo đường được xem xét đầu vào gồm sulfonylureas, metformin, thiazolidinediones (pioglitazone, rosiglitazone), và các thuốc hạ đường máu đường uống khác (meglitinides, các chất ức chế dipeptidyl peptidase-4, các chất ức chế alpha-glucosidase, chất tương tự glucagon-like peptide-1, và guar gum).

Các bệnh nhân bị loại trừ là (excluded were patients) người đã được bắt đầu điều trị với insulin và những người có một chẩn đoán ung thư bàng quang trước.

Những người tham gia nghiên cứu đã được giám sát cho đến một chẩn đoán ung thư bàng quang, chết do bất cứ nguyên nhân nào, điểm cuối của việc đăng ký, hoặc điểm cuốc của thời kỳ nghiên cứu, bất cứ loại nào xảy ra trước.

Đọc các mã số đã được dùng để nhận diện tất cả trường hợp mới mắc ung thư bàng quang, và thời điểm chẩn đoán ung thư được xác định là thời điểm khởi đầu (index date).

Có đến 20 người tham gia nhóm chứng đã được chọn lựa ngẫu nhiên sau khi ghép cặp năm sinh và nhập vào nghiên cứu thuần tập, giới, và thời gian kéo dài theo dõi.

Định nghĩa phơi nhiễm nguyên phát đã nhằm vào việc đã từng dùng pioglitazone và rosiglitazone, được xác định như là sự có mặt dùng tối thiểu 1 đơn thuốc giữa lần nhập vào nghiên cứu này và năm trước thời điểm bắt đầu (index date).

Bệnh nhân được xếp vào một trong 4 loại loại trừ lẫn nhau đối với việc dùng thiazolidinediones: (1) loại trừ việc từng dùng pioglitazone; (2) loại trừ việc từng dùng rosiglitazone; (3) từng dùng cả pioglitazone lẫn rosiglitazone; và (4) chưa từng dùng bất cứ loại thiazolidinedione. Người dùng thuốc chưa bao giờ được dùng như loại tham chiếu.

Thời gian tích lũy dùng thuốc được phân lớp ≤ 12 tháng, 13 đến 24 tháng, và > 24 tháng.

Các liều thuốc tích lũy được phân lớp bằng ≤ 10.500 mg, 10.501 đến 28.000 mg, và > 28.000 mg.

Có 115.727 bệnh nhân phù hợp các tiêu chuẩn nghiên cứu.

Tuổi trung bình lúc vào nghiên cứu thuần tập này là 64,1 tuổi, thời gian theo dõi kéo dài trung bình là 4,6 tuổi, và trung vị nồng độ HbA1c vào lúc nhập vào nghiên cứu thuần tập này là 8,2%.

Hầu hết bệnh nhân đã tiếp nhận metformin đơn trị (67%), tiếp đến là dùng sulfonylurea đon trị (30%), và thiazolidinedione đơn trị (0,5%). Phần còn lại đã tiếp nhận thuốc khác hoặc các thuốc khác phối hợp (3%).

Thời gian kéo dài trung bình dùng pioglitazone trong số người tham gia nhóm đối chứng là 2,2 năm (biên độ, 28 ngày đến 6,7 năm), tương tự với thời gian kéo dài trung bình dùng rosiglitazone (thời gian kéo dài trung bình 2,3 năm; biên độ, 28 ngày đến 7,6 năm).

Có 470 bệnh nhân có một tỷ lệ mới mắc ung thư bàng quang suốt 526.559 người – năm theo dõi, phát sinh một tỷ lệ toàn bộ ung thư bàng quang 89,4/10⁵  người - năm (95% CI, 81,4 – 97,7).

Tỷ lệ mới mắc ung thư bàng quang ở quần thể tổng quát ở Vương Quốc Anh là 73/10⁵ người – năm vào năm 2008 đối với một quần thể tối thiểu 65 tuổi, gợi ý một sự kết hợp giữa đái tháo đường type 2 và một sự gia tăng nguy cơ ung thư bàng quang.

Có 376 trường hợp bệnh nhân được phân tích, đã ghép cặp với 6.699 trường hợp tham gia nhóm chứng, với ít nhất 1 năm theo dõi giữa thời điểm vào nghiên cứu thuần tập và thời điểm chẩn đoán xác định (index date) để minh chứng cho sự tiềm tàng (between cohort entry and index date to account for latency).

Loại trừ việc từng dùng pioglitazone đã kết hợp với một tỷ lệ tăng 83% của ung thư bàng quang (aRR, 1,83; 95% CI, 1,10 – 3,05).

Kết quả này tương ứng với một sự khác biệt tỷ lệ tuyệt đối được điều chỉnh của 74/10⁵ người – năm, một hệ quả không được quan sát đối với loại trừ việc từng dùng rosiglitazone.

Có bằng chứng của một mối quan hệ đáp ứng liều giữa dùng pioglitazone và tỷ lệ ung thư bàng quang.

Tỷ lệ ung thư bàng quang tăng lên với khoảng thời gian dùng thuốc, với tỷ lệ cao nhất được quan sát ở những người dùng hơn 24 tháng (RR được điều chỉnh (aRR), 1,99; 95% CI, 1,14 – 3,45), tương ứng với một sự khác biệt tỷ lệ được điều chỉnh 88/10⁵ người - năm.

Một sự kết hợp có ý nghĩa thống kê được quan sát ở các bệnh nhân tiếp nhận > 28.000 mg (RR, 2,54; 95% CI, 1,05 – 6,14), tương ứng với sự khác biệt tỷ lệ tuyệt đối được điều chỉnh của 137/10⁵ người - năm.

Không có bằng chứng của một mối tương quan đáp ứng – liều lượng với rosiglitazone, cả khoảng thời gian tích lũy của việc dùng thuốc lẫn sự tích lũy liều lượng.

Các tác giả đã kết luận rằng việc dùng pioglitazone trong số bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2 đã kết hợp với tăng nguy cơ đối với ung thư bàng quang, với sự kết hợp được lưu ý đối với liều lượng tích lũy và đáp ứng với khoảng thời gian.

Những gợi ý lâm sàng

- Dùng pioglitazone, nhưng không phải rosiglitazone, kết hợp với một nguy cơ tăng lên ung thư bàng quang ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type II.

- Tăng nguy cơ ung thư bàng quang kết hợp với dùng pioglitazone ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type II thì lớn hơn với thời gian dùng thuốc kéo dài lâu hơn và liều tích lũy cao hơn.

Tài liệu tham khảo

Laurie Barclay (News Author), Désirée Lie (CME Author).(2012). Oral Antidiabetic Linked With Increased Risk for Bladder Cancer. From Medscape Education Clinical Briefs. CME Released: 06/08/2012; Valid for credit through 06/08/2013

Bs Phan Quận – Văn Phòng Hội Truyền Nhiễm Việt nam