Trang chủ / Tin tức / Những gì đã giữ cho kháng sinh sống sót như một phép mầu ?

Những gì đã giữ cho kháng sinh sống sót như một phép mầu ?

20/07/2012 14:25     4,150      5,918     

Một loài vi khuẩn không phải dễ dàng chút nào để đảm bảo sự sống của nó. Trước tiên vi khuẩn cần có bộ gen đã được chuẩn bị kịch bản một cách chặt chẽ nhằm điều hành nhịp nhàng các chức năng chính xác để cạnh tranh trong một thế giới vi khuẩn đông đúc.

Một dòng vi khuẩn đơn nhất có thể nhiễm vào một vị trí vô trùng của một sinh vật lớn hơn và để tránh sự cạnh tranh với các dòng vi khuẩn khác, nhưng rồi nó không thể tránh khỏi một sự thu hút có thể của một đáp ứng vật chủ và việc điều trị bằng kháng sinh cùng với sức bảo vệ cơ thể vật chủ làm cho chúng chết đi.

Arias và cộng sự đã mô tả về các chủng Enterococcus faecalis, trong số báo nào đó của Tạp chí này, các chủng vi khuẩn này đãtránh khỏi sự cạnh tranh của các vi khuẩnkhác tại nơi cư trú thường hằng của nó ở ruột, với điều kiện thuận lợi chúng đến gây nhiễm tại vị trí đặt ống thông mạch máu, qua đó để chạy thận nhân tạo chobệnh nhân. Nó tiếp tục tăng trưởng tạiđầuống thông và môi trường máu,mặc dù ống thông này được rút đi để thay vào ống thông khác theo định kỳ.Các test nhạy cảm cho thấy rằng phân lập máu ban đầu thì các chủng của E. faecalis nhạy cảm với daptomycin, với một nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) là 1 mcg/mL- nhưng nồng độ ức chế tối thiểu của daptomycin đối với một chủngcủa vi khuẩn này được phân lập sau 2 tuần điều trị đã tăng lên đến 12 mcg/mL.

Giải trình tựbộ gene di truyền đãphát hiện ba đột biến trong chủng vi khuẩn đề kháng đã được phân lậpnày. Thay thế một gene bị đột biến vào một chủng vi khuẩn nhạy cảm thì làm tăng nồng độ ức chế tối thiểu của daptomycin lên đến 4 mcg/ml. Thay thế một gen bị đột biến khác đơn thuần đã không làm tăng nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh này, nhưng khi kết hợp cả hai đột biến này lại để thay thế,thì nồng độ ức chế tối thiểu tănglênđến 12 mcg/mL. Đột biến thứ ba đã không ảnh hưởng đếnnồng độ ức chế tối thiểu. Ủ chủng vi khuẩn nhạy cảm này với daptomycin trong bình chứa 17 ngày đã phát sinh ra một chủng đề kháng với cùng hai đột biến.

Chúng ta chưa biết về mức độ thường xuyên các vị tríbị nhiễm khác sẽ cung cấp các điều kiện ra sao (ví dụ, màng sinh học hoặc sự ngấm của kháng sinh vào màng sinh học đó kém đi), mà ở đó đã cho phép tế bào vi khuẩn nhân lên đầy đủ để có mộtđột biến, mà đã làm tăng nồng độ ức chế tối thiểu daptomycin lênđến 4 mcg/mL, và sau đó đã cho phépthế hệ vi khuẩn sau phát triển, để thay thế anh em họ hàng của vi khuẩn nhạy cảm hơnvới kháng sinh này, để có đủ nhữngsự nhân lên đối với một vi khuẩn ở thế hệ thứ 2 có một đột biến thứ cấp trên cùng một nhiễm sắc thể, và đối với các thế hệ sau của vi khuẩn này, với nồng độ ức chế tối thiểucủa daptomycin là 12 mcg/mL, cuối cùng để cho thế hệ con cháu của vi khuẩn đột biến đầu tiên phát triển nhanh hơn. Chúng ta cũng chưa biếtđượcrằng sự đề kháng này đã làmnhững gì mà việc xử lývới daptomycinđã bị thất bại, kể từ khi dòng vi khuẩn này nhạy cảm với hai loại thuốc kháng sinh khác, ampicillin và linezolid, mà rồi cũngbị thất bại khi dùng vào các lần sau.

Việc tạo ra các đề kháng kháng sinh bằng các phương tiện đột biến trong gen của chủnggây bệnh có thể cho phép sự đề kháng tồn tại suốt quá trình điều trị - như trong nghiên cứu của Arias và cộng sự - nhưng sự chuyển đổi này cũng có thể gây khiếm khuyết “sự thích hợp” của tác nhân gây bệnhđể cạnh tranh vượt khỏi môi trường cách biệt của nó và lây lan đến người khác. Tuy nhiên, một số vi khuẩn gây bệnh đột biến kháng thuốc đã lây lan rộng rãi. Những chủng đột biến như vậy của Mycobacterium tuberculosis có thể lây lan bằng cách lưu trú trong khu bảo tồn của nó - có nghĩa là, bằng cách sống trong u hạt vô trùng tách biệt với cả sự cạnh tranh lẫn những sự gópphần di truyền của các vi khuẩn khác. Sự phổ biến của vi khuẩn để trở nên đề kháng với các kháng sinh fluoroquinolones bằng các phương tiện đột biến nằm trong DNA gyrases DNA và topoisomerases của chúngcó nghĩa rằng là những đột biến này không làm ảnh hưởng đến sự thích nghi. Sự đề kháng của enterococcus đã được nghiên cứu ở đây đã không kiểm định được sự thích nghi, nhưng các suy diễn về sự biến dạng và đã cho thấy nằm trong lớp vỏ tế bào của nó đem lạihy vọng rằng nó không thểlây lan cho người khác.

Những gene màlàm tăng nồng độ ức chế tối thiểu không có chức năng gây ra khiếm khuyết vì vậy dường như lại rấthiếmhoi, và số ít chủng gây bệnh có thể có một trong số các gene sở hữu riêngcủa chúnghoặc các đột biến của chúng. Vi khuẩn gây bệnh chỉ làmột phần rất nhỏ của tất cả các vi khuẩn, tuy nhiên, và mang một lượng không đáng kể của toàn bộ genevi khuẩn gộp lại. Theo đó, nhiều yếu tố phổ biến của sự đề kháng bây giờ hình như đã được huy động từ nhiều loại vi khuẩnmà vẫn còn khá bí ẩn. Có lẽ, một kháng sinh mới cuối cùng ngấm vào bất cứ môi trường sống nào đó có chứa một chủng vi khuẩn với một genecần đến cho sự đề kháng của nó và rồi sau đó lựa chọn cho sự phát triển quá mức của yếu tố đó và đối với sự can thiệp các yếu tố di truyền trong sự chuyển giao của nó, cho đến khi genenày xuất hiện một nơi nào đó trong một chủng vi khuẩn gâybệnhmà được nhận thấytrong cácphòng xét nghiệm vi sinh.

Khi bắt đầudùngkháng sinh, các genemã hóa đề kháng kháng sinh như thế đã tồn tại sẵn rồi mà ta không thấy được, hoặc là như các chủng đột biến ở các dòng vi khuẩn gây bệnh đang chờ đợi sự chọn lọc kháng sinh hoặc là ở đâu đó trong thế giới lớn hơn của vi khuẩn đang chờ sự chuyển động của kháng sinh. Ba tỷ năm tiến hóa của vi khuẩn đã tạo ra chúng, nhưng chỉ có 70 nămcon người sử dụng kháng sinhbây giờđã bị chọnlựa, chuyểnđộng, và lan truyền các geneđề kháng này thông qua vi khuẩn gây bệnh.

May mắn thay, thường phải mất nhiều năm để cácgene đề kháng kháng sinhxuất hiện đối với một kháng sinh mớivà sau đó thêm nhiều năm nữa để lây lan ra toàn cầu. Phế cầu khuẩn kháng penicillin phải mất hằng thập kỷ để xuất hiện, vả lại tụ cầu vàng kháng methicillin(MRSA) chỉ mất dưới một thập kỷ. Tuy nhiên, mỗi một dòng của những dòng vi khuẩn lây lan đến những khu vực địa lý khác nhau trên thế giới trong vòng một thập kỷ trước khi lây lan đến Hoa Kỳ. Cầu khuẩn đường ruột kháng vancomycin phải mất ba thập kỷ trước khi xuất hiện lần đầu trong số cácđộng vật ở cáctrang trại chăn nuôi tại châu Âu, nhưng chúng đã trở nên lan truyền đến các bệnh viện tại Hoa Kỳ chỉ trong vòng một vài năm.

Phép lạ của điều trị kháng sinh đã cứu sống nhiều người miễn là nó cần cónhững khoảng thời gianbởi vì với nhữngkhoảng thời gian mà trong đó sựđề kháng lần đầu tiên xuất hiện và rồi sau đó lan truyền thì đã có nhiều kháng sinh phần lớnđiều trị thành công. Ở các nước phát triển, thử nghiệm tính nhạy cảm của dòng gây bệnh cho bất kỳ bệnh nhân nào và tiếp cận với bất kỳ kháng sinh nào với kháng sinh đó nó vẫn còn nhạy cảm đã được dùng để duy trì việcđiều trị cho nhữngbệnh nhân riêng rẽ với những khoảng trống để chuyển đổi cơ hộichọn lựa kháng sinh khác, nhưng cả hai lợi thế vẫn không sẵn có trong phần lớn còn lại của thế giớihiện nay. Giám sát toàn diện về sự đề kháng kháng sinh có thể giải thích sự lan tỏa của đề kháng kháng sinh và dự đoán sự thu hẹp về cơ hội để điều trị bằng kháng sinh. Bởi vì sử dụng kháng sinh dẫn đến mỗi bước trong sự nổi lên, khuếch đại, và sự lây lan của kháng thuốc và rút ngắn khoảng thời gian của sự nhạy cảmkháng sinh, việc tiếp tục cứu sống sinh mệnh này chồng chéo với tuổi thọhiệu lực của các kháng sinh kế tiếp sẽ đòi hỏi việc dùng kháng sinh ít hơn hoặc có thêm nhiều kháng sinh mới hơn.


(Theo Thomas F. O'Brien, M.D. N Engl J Med 2011; 365:953-955 September 8, 2011)

Bs. Phan Quận

Facebook a Comment