Trước tiên, miễn dịch thụ đắc tự nhiên để bảo vệ chống lại các loại tác nhân gây bệnh, đã được tìm thấy với hầu hết tất cả các tác nhân lây nhiễm được biết khác, có thể không hiện hữu đối với HIV. Thứ hai, tốt nhất mô hình động vật thí nghiệm có sẵn đối với AIDS tốt nhất là loài linh trưởng không phải người, cung cấp thông tin rất quan trọng, nhưng cũng có những hạn chế đáng kể. Vì vậy, tiến bộ trong lĩnh vực này đã đặt ra một chi phí cực kỳ cao lên dữ liệu từ các nghiên cứu trên con người. Tuy nhiên, chỉ có ba loại vắc-xin HIV dự tuyển đã hoàn thành các thử nghiệm về hiệu quả lâm sàng. Vắc-xin đầu tiên của 3 loại này là một protein tái tổ hợp của vỏ HIV-1 (AIDSVAX),[1,2] và vắc-xin thứ hai là một vector của adenovirus serotype 5 không nhân lên biểu thị một protein bên trong HIV-1 (gag).[3,4] Cả hai loại vắc-xin dự tuyển này đã thất bại về các thử nghiệm hiệu quả trên lâm sàng, mặc dù thông tin quan trọng đã được tập hợp về đáp ứng miễn dịch ở người với HIV-1 và về các phương pháp để tiến hành các thử nghiệm phức tạp của hai vắc-xin này.

Tuy nhiên, vắc-xin dự tuyển thứ ba đạt được một thử nghiệm thực địa (RV144) đã cho thấy một số hiệu quả trong việc phòng ngừa mắc phải do nhiễm HIV-1.[5] Vắc-xin là một sự kết hợp của một vector canarypox thể hiện các tính sinh miễn dịch với HIV-1 (ALVAC) với protein vỏ HIV-1 tái tổ hợp đã được nghiên cứu trước đây (AIDSVAX). Mặc dù hiệu quả của nó khiêm tốn (31,2%) và có lẽ ngắn ngủi, có một tín hiệu hiệu quả rõ ràng. Điều này cho phép một cơ hội để tìm kiếm một tương quan bảo vệ được một vắc-xin cung cấp.

Kết quả của sự tìm kiếm này đối với tương quan của sự bảo vệ được Haynes và cáccộng sự báo cáo trong số này của Tạp chí [6] được tiến hành bởi một tập đoàn với các kỹ năng diện rộng trong điều tra miễn dịch và phân tích thống kê. Làm việc trong những giới hạn của sự có sẵn của mẫu nghiên cứu, các yêu cầu xét nghiệm của phòng thí nghiệm, và con số tương đối nhỏ của những người tiếp nhận vắc-xin đã trở nên bị nhiễm HIV sau khi hoàn thành một loạt tiêm chủng bốn liều, tập đoàn này đã tiến hành một nghiên cứu bệnh – chứng mà tập trung vào mối quan hệ của 6 biến số đáp ứng miễn dịch chủ yếu với nguy cơ nhiễm HIV-1. Những phát hiện cho thấy kháng thể IgG liên kết với các vùng biến đổi 1 và 2 (V1V2) của glycoprotein120 của vỏ HIV-1 (Env) có liên quan với nguy cơ nhiễm HIV-1 thấp hơn.  Quan sát này có sự tin cậy về mặt sinh học, vì vùng này này được liên kết với các chức năng quan trọng ngay như thụ thể CD4 và sự liên kết thụ thể - chemokine. Ngoài ra, một mối quan hệ phức tạp với nguy cơ đã được quan sát với các nồng độ của các kháng thể IgA đơn phân trong huyết tương, mà không liên quan với một nguy cơ toàn bộ được tăng lên của nhiễm HIV-1 so với placebo, nhưng đã xuất hiện để giảm thiểu tác dụng bảo vệ của các kháng thể IgG với V1V2. Các đáp ứng IgA này cũng đã xuất hiện để điều hòa, trong một hình thái tương tự, một gợi ý về các đáp ứng bảo vệ có thể liên quan đến các đáp ứng miễn dịch khác như tính háo của đáp ứng kháng thể IgG, đáp ứng tế bào gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể, đáp ứng các kháng thể trung hòa, và đáp ứng tế bào T CD4+.

Cơ chế cho hiệu quả rõ rệt của IgA trong việc ức chế của tác dụng bảo vệ được quan sát với kháng thể IgG kháng - V1V2 chống lại nhiễm HIV-1 thì chưa được rõ, nhưng sự ức chế hoạt động của IgG bởi IgA đã được ghi nhận ở một số trường hợp nhiễm vi khuẩn khác (ví dụ, meningococcus) và virus nào đó (ví dụ, Epstein-Barr virus). Tuy nhiên, chỉ các mẫu có sẵn cho các phép đo IgA là từ máu ngoại vi, do đó, các đáp ứng trong các khoang quan trọng như niêm mạc vẫn còn chưa được biết đến. Việc giải thích về tầm quan trọng của các đáp ứng miễn dịch được giới hạn bằng sự hạn chế trong mẫu có sẵn và các yêu cầu xét nghiệm và bằng sự tồn tại mối tương quan liên hệ không chắc chắn với các đáp ứng bảo vệ có thể khác mà không thể  đo đạc được. Kể từ khi tìm kiếm mở rộng này đối với các tương quan tiềm năng của sự bảo vệ đang phát sinh ra các giả thuyết, điều quan trọng là phải đánh giá cẩn thận những điều này và các đáp ứng miễn dịch có thể bảo vệ khác trong các nghiên cứu tương lai.

Bởi vì hiệu quả quan sát được trong thử nghiệm này, các giả thuyết mới để thúc đẩy việc điều tra về các loại vắc-xin HIV dự tuyển bây giờ có thể được phát sinh, như các tác giả đề nghị. Những giả thuyết này cần được kiểm tra theo cách lặp đi lặp lại cả trong mô hình thực nghiệm ở loài linh trưởng không phải người lẫn trong các thử nghiệm lâm sàng.

Người ta đặt ra nhiều câu hỏi thú vị. Làm thế nào để chúng ta hiểu rõ hơn về đáp ứng bảo vệ - hoặc thích hợp hơn, sự tác động qua lại của các đáp ứng miễn dịch – mà đủ khả năng bảo vệ ? Các đáp ứng miễn dịch trong máu ngoại vi có tương quan với các đáp ứng trong khoang chủ yếu ngay như niêm mạc hay không ? mà các thành phần của chế độ vắc-xin này có chịu trách nhiệm đối với sự bảo vệ được quan sát hay không ?

Những phát hiện về các tương quan được Haynes và các cộng sự báo cáo đã cho thấy các đáp ứng kháng thể nào đó có thể chịu trách nhiệm cho các hiệu ứng bảo vệ và, do đó, rằng là protein vỏ có thể là trung tâm với hiệu lực đó. Tác dụng bảo vệ có thể được nâng cao hoặc được kéo dài bằng cách dùng những liều vắc-xin tăng cường hay không ? Tính sinh miễn dịch có thể được thiết kế để kích thích các đáp ứng kháng thể đối với khu vực V1V2 mà không gây cảm ứng có khả năng can thiệp các đáp ứng IgA đặc hiệu vỏ (Env) hay không ?  Những phát hiện từ thử nghiệm RV144 cũng đặt ra các câu hỏi liên quan đến tính ứng dụng của nó đối với các quần thể khác. Các thử nghiệm hiệu quả đầu tiên này đã được tiến hành trong các quần thể có nguy cơ lây nhiễm HIV cao, trong khi RV144 được tiến hành trong một quần thể nguy cơ thấp đến trung bình về lây nhiễm HIV-1 do quan hệ tình dục khác giới. Dữ liệu gần đây cho thấy rằng sự lây truyền giữa những người có nguy cơ thấp có thể liên quan đến số ít hơn về virus giảm (founfer viruses) và do đó có thể chịu trách nhiệm hơn với sự gián đoạn bằng các hệ quả do vắc-xin gây ra.[7] Điều quan trọng rằng là các thử nghiệm tiếp theo được bắt đầu kịp thời để xác minh và hiểu rõ hơn những phát hiện của RV144.

Các nghiên cứu về các tương quan của sự nhiễm HIV được mô tả ở đây, cũng như các thử nghiệm lâm sàng mà từ đó chúng xuất hiện đang làm thoái chí. Các nghiên cứu gây tốn kém và khó thực hiện. Nhưng nếu được thiết kế và tiến hành một cách thích hợp, chúng có thể đóng vai trò không thể thiếu, lặp đi lặp lại vai trò trên con đường hướng tới sự phát triển của một loại vắc-xin hiệu quả để kiểm soát đại dịch HIV. Nếu phương pháp này hoạt động, nó có thể đi tắt con đường đến một loại vắc-xin khả thi trên lâm sàng .

References

1. Flynn NM, Forthal DN, Harro CD, Judson FN, Mayer KH, Para MF. Placebo-controlled phase 3 trial of a recombinant glycoprotein 120 vaccine to prevent HIV-1 infection. J Infect Dis 2005;191:654-665

CrossRef | Web of Science | Medline

2. Pitisuttithum P, Gilbert P, Gurwith M, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled efficacy trial of a bivalent recombinant glycoprotein 120 HIV-1 vaccine among injection drug users in Bangkok, Thailand. J Infect Dis 2006;194:1661-1671 CrossRef | Web of Science | Medline

3. Buchbinder SP, Mehrotra DV, Duerr A, et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): a double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial. Lancet 2008;372:1881-1893 CrossRef | Web of Science | Medline

4. McElrath MJ, De Rosa SC, Moodie Z, et al. HIV-1 vaccine-induced immunity in the test-of-concept Step Study: a case-cohort analysis. Lancet 2008;372:1894-1905. CrossRef | Web of Science | Medline

5. Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med 2009;361:2209-2220. Full Text | Web of Science | Medline

6. Haynes BF, Gilbert PB, McElrath MJ, et al. Immune-correlates analysis of an HIV-1 vaccine efficacy trial. N Engl J Med 2012;366:1275-1286. Full Text

7. Li H, Bar KJ, Wang S, et al. High multiplicity infection by HIV-1 in men who have sex with men. PLoS Pathog 2010;6:e1000890-e1000890. CrossRef | Web of Science | Medline

Tài liệu tham khảo

Lindsey R. Baden, and Raphael Dolin. (2012). The Road to an Effective HIV Vaccine. N Engl J Med 2012; 366:1343-1344April 5, 2012