Nhiễm trùng toàn thân, xuất phát từ động từ Hy Lạp sepo (có nghĩa là "thối"), đã được ghi nhận trên một thiên niên kỷ và đề cập đến phản ứng viêm lan tỏa do tình trạng nhiễm trùng khởi động. Mặc dù đã có tên gọi từ thời cổ đại, đến nay nhiễm trùng toàn thân vẫn còn là một thách thức: tần số mắc ngày càng tăng, điều trị hết sức tốn kém, và tỷ lệ tử vong cao, lên đến 70% [1].
Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu chuyên sâu trong nhiều thập kỷ, vài phương pháp điều trị mới đã được phát triển, nhưng việc điều trị chủ yếu vẫn là chăm sóc hỗ trợ không đặc hiệu. Thật vậy, nhiễm trùng toàn thân đã được mô tả như là "nghĩa địa" của việc khám phá dược phẩm [2]. Bởi vì hầu hết các thuốc mà hình như đầy hứa hẹn trên cơ sở mô hình thí nghiệm và mô hình động vật đã được chứng minh là không hiệu quả ở người. Sự thất bại này để phát triển các liệu pháp mới gợi ý rằng sự hiểu biết của chúng ta về nhiễm trùng toàn thân là chưa đầy đủ. Nghiên cứu về sinh bệnh học của nhiễm trùng toàn thân có truyền thống tập trung vào bạch cầu. Cái suy nghĩ hiện nay là rằng nhiễm trùng toàn thân dẫn đến một tình trạng ức chế miễn dịch mà đặc trưng là quá trình chết tế bào theo chương trình của tế bào lympho và sự nhạy cảm với các nhiễm trùng bệnh viện.
Tuy nhiên, các bác sĩ cũng biết rằng phù tiến triển dưới da và khoang cơ thể thường phát triển ở những bệnh nhân bị nhiễm trùng toàn thân, cho thấy sự gia tăng lan rộng tính thấm thành mạch máu. Phù nề mô là không lành tính: sự tích tụ dịch nhu mô và dịch kẽ có thể làm suy thoái chức năng cơ quan bằng cách tăng khoảng cách cần thiết cho sự khuếch tán của oxy và ảnh hưởng đến sự tưới máu của vi mạch máu vì áp lực kẽ tăng lên. Nó không phải là sự trùng hợp ngẫu nhiên rằng là một hình thái được nhận diện rõ ràng của việc bình phục từ sốc nhiễm trùng là khi có một tình trạng lợi tiểu tự nhiên với sự giảm phù nề, phù hợp với sự phục hồi của mạch máu một cách nguyên vẹn.
Người ta cho rằng tất cả các mạch máu được lót bằng các tế bào nội mô, rò rỉ dịch ra khỏi thành mạch máu và phù mô trong nhiễm trùng toàn thân cho thấy sự rối loạn chức năng nội mạc mao mạch. Thật vậy, điều dễ dàng để hình dung sự thương tổn lan rộng ra sao đối với lớp nội mạc mao mạch có thể dẫn đến không chỉ với việc rò rỉ thành mạch và phù nề, mà còn dẫn đến sốc, huyết khối mao mạch, và suy chức năng cơ quan – những biến cố hay gặp trước khi bệnh nhân chết do nhiễm trùng toàn thân nặng. Tuy nhiên, người ta chưa rõ liệu rằng thương tổn nội mạc mao mạch hoặc rối loạn chức năng nội mạc mao mạch và phù nề là kết quả của nhiễm trùng toàn thân chỉ là hiện tượng phụ hay là quan trọng từ một quan điểm sinh lý bệnh. Giải quyết vấn đề này là rất quan trọng.
Nếu mất tính nguyên vẹn của lớp nội mạc mao mạch góp phần với bệnh và tử vong liên quan đến nhiễm trùng toàn thân, sự hiểu biết về các cơ chế cơ bản có thể dẫn đến các phương pháp điều trị mới.
Một nghiên cứu của London và cộng sự [3] đã làm sáng tỏ về vấn đề này. Họ đã quan tâm đến vai trò của một con đường truyền tín hiệu liên quan đến protein Slit và protein Robo trong việc điều hòa của tính thấm thành mạch. Mặc dù protein Slit và đầu tiếp nhận của nó, Robo, liên quan đến sự phát triển tế bào thần kinh, một vài năm trước đây, các nhà nghiên cứu này cũng đã tìm thấy rằng các protein này cũng có một vai trò trong sự tân sinh mạch máu.
Trong nghiên cứu gần đây của họ, London và cộng sự cho thấy rằng Slit tái tổ hợp có thể ngăn cản tính thấm của nội mạc mao mạch do hoạt động của nội độc tố và các cytokine gây ra trên thực nghiệm. Tác dụng bảo vệ này đòi hỏi đầu tiếp nhận Robo4, và tác dụng này xuất hiện sẽ được trung gian bằng sự khu trú được tăng cường với màng tế bào của một phân tử kết dính chủ yếu được biết đó là VE-cadherin. VE-cadherin là thành phần chính của múi nối liên tế bào có tính kết dính (adherens), các phức hợp protein được điều hòa chặt chẽ mà nối với các tế bào nội mạc kế cận và ngăn chặn di chuyển bạch cầu và rò rỉ thành mạch máu. Sự chuyển vị của VE-cadherin từ màng tế bào đến bên trong tế bào là đủ để tạo ra những khoảng trống giữa các tế bào nội mạc mao mạch, dẫn đến tăng độ thẩm thấu.
Để ngăn cản sự loại bỏ các VE-cadherin này nhờ một loại protein khác, p120-catenin, mà nó liên kết với và làm ổn định VE-cadherin ở màng tế bào. Các chất trung gian viêm như yếu tố tăng trưởng nội mạc mao mạch được biết gây ra p120-catenin và VE-cadherin phân tách ra, dẫn đến sự nội nhập của VE-cadherin. London cộng sự đã tìm thấy protein Slit ngăn chặn sự phân ly này (Hình 1).
Hình 1. Làm sáng tỏ hiện tượng phù nề.
Các cytokine và các chất trung gian gây viêm khác gây cảm ứng những kẽ hở giữa các tế bào nội mạc bằng cách làm mất sự kết hợp của các múi nối liên tế bào, bằng biến đổi cấu trúc sườn tế bào, hoặc bằng gây thương tổn trực tiếp một lớp tế bào. Sự tạo thành những kẽ hở này có thể gây ra rò rỉ vi mạch và gây phù mô, đó là đặc điểm của nhiễm trùng toàn thân (sepsis). Một nghiên cứu của London và cộng sự [3] đã cho thấy rằng bằng sự gắn đầu tiếp nhận Robo4, protein Slit ngăn cản sự phân ly của p120-catenin từ VE-cadherin trong đáp ứng với các chất trung gian gây viêm, với kết quả rằng VE-cadherin duy trì trên màng plasma. Do đó, mất sự kết hợp của các múi nối liên tế bào nội mạc bị cản trở, và sự nguyên vẹn của hàng rào được duy trì. Một phương pháp trị liệu tiềm năng sẽ làm ổn định hoặc nâng cao sự phát tín hiệu qua trung gian Slit thông qua đầu tiếp nhận Robo4. Phương pháp khác sẽ là làm ổn định trực tiếp sự kết hợp giữa p120-catenin và VE-cadherin.
Vấn đề quan trọng nhất, khả năng của Slit để giảm biến cố rò rỉ mạch máu được xác định trên 3 mô hình chuột khác nhau được gây nhiễm trùng, gồm gây nhiễm nội độc tố qua đường nội khí quản (một mô hình viêm phổi bằng vi khuẩn Gram âm), thắt manh tràng và làm thủng (một mô hình lâm sàng thích hợp của nhiễm trùng khoang bụng), và gây nhiễm với virus cúm gia cầm độc lực cao (A/H5N1). Điều quan trọng, tiêm Slit vào tĩnh mạch trước khi cảm ứng bệnh đã làm giảm tỷ lệ tử vong đáng kể trong số các động vật được gây nhiễm. Đáng chú ý, điều trị với Slit đã không làm hạ thấp hơn nồng độ các cytokine ở phổi và nồng độ các cytokine huyết thanh đã tăng cao trong số các động vật bị gây nhiễm, chỉ ra rằng sự tăng cường của nó về tính nguyên vẹn của mạch máu và giảm tỷ lệ tử vong đã được hoàn thành thậm chí cả ở động vật với hiện tượng viêm tiếp tục lan rộng. Hơn nữa, những tác dụng có lợi của nó trong nhiều mô hình động vật cho thấy rằng việc ngăn ngừa hoặc cải thiện sự rò rỉ qua thành mạch máu có thể là một chiến lược điều trị có thể áp dụng đối với nhiễm trùng toàn thân.
Ý nghĩa rộng lớn hơn của nghiên cứu này, các kết quả trong đó đòi hỏi sự xác định ở người, rằng là nội mạc này là rất quan trọng đối với sự rò rỉ thành mạch máu và sốc tiếp theo mà góp phần tỷ lệ tử vong trong số bệnh nhân mắc nhiễm trùng toàn thân. Các nghiên cứu của London và cộng sự chỉ là một trong số dăm ba nghiên cứu mà đã bắt đầu điều tra về vai trò chính của hàng rào mao mạch như là một mục tiêu điều trị trong nhiễm trùng toàn thân [ 4,5]. Một sự hiểu biết về chức năng của hàng rào nội mạc mạch máu, tái tạo nội mạc mạch máu, và tái sinh nội mạc mạch máu có thể một ngày nào đó sẽ dẫn đến các phương pháp điều trị mới. Đối với các công ty dược phẩm đã bị thất vọng, đối với các bác sĩ lâm sàng, và quan trọng nhất đối với các bệnh nhân bị nhiễm trùng toàn thân, ngày đó không thể đến vào một thời điểm quá sớm.
Tài liệu tham khảo
1. N Engl J Med 2006;355: 1699-713. [Erratum, N Engl J Med 2006;355:2267.]
2. Riedemann NC, Guo RF, Ward PA. The enigma of sepsis. J Clin Invest 2003;112:460-7.
3. London NR, Zhu W, Bozza FA, et al. Targeting Robo4-dependent slit signaling to survive the cytokine storm in sepsis and influenza. Sci Transl Med 2010;2:23ra19.
4. Ye X, Ding J, Zhou X, Chen G, Liu SF. Divergent roles of endothelial NF-kappaB in multiple organ injury and bacterial clearance in mouse models of sepsis. J Exp Med 2008;205:1303-15. [Erratum, J Exp Med 2008;205:1509.]
5. Gröger M, Pasteiner W, Ignatyev G, et al. Peptide Bbeta(15-42) preserves endothelial barrier function in shock. PLoS One 2009;4(4):e5391.
(Theo Warren L. Lee, Arthur S. Slutsky. N Engl J Med 363;7 nejm.org august 12, 2010)
