Streptococcus pyogenes, còn gọi là liên cầu nhóm A, là nguyên nhân gây viêm thanh quản sinh mủ và sinh mủ da (pyoderma), đôi khi là biến chứng của sốt tinh hồng nhiệt, thấp khớp cấp và viêm cầu thận – một bối cảnh quen thuộc với sinh viên y.

Ít gặp hơn, liên cầu nhóm A gây nhiễm khuẩn các mô sâu, vãng khuẩn máu, và nhiễm khuẩn toàn thân kèm truỵ tim mạch và suy chức năng cơ quan, một hội chứng như ta đã biết hội chứng sốc độc tố. Protein M, một thành phần cấu tạo của thành liên cầu, đã biết hơn nữa thế kỷ trước là một yếu tố độc của liên cầu nhóm A, vì cả việc nó gây cảm ứng một đáp ứng miễn dịch vật chủ mà góp phần với các biến chứng miễn dịch của nhiễm liên cầu lẫn việc tác dụng kháng thực bào của protein M là quan trọng đối với việc thiết lập và duy trì nhiễm khuẩn. Bây giờ, Herwald và cộng sự đã nhận diện vai trò mới đối với protein M trong kiểu nhiễm khuẩn này, lúc này với tư cách là yếu tố chính trong tiến trình sinh lý - bệnh lý của hội chứng sốc độc tố do liên cầu nhóm A gây ra.
 

Hình. Cơ chế gây thương tổn do protein M

Khi liên cầu nhóm A xâm nhập dòng máu, từ bề mặt vi khuẩn xuất ra protein M và hình thành phức hợp với fibrinogen. Nghiên cứu cho biết rằng các phức hợp protein M – fibrinogen gắn với integrins trên bề mặt các bạch cầu đa nhân trung tính để hoạt hoá các tế bào này. Khi bị hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính gắn với tế bào nội mạc mao mạch và mất hạt, rồi giải phóng các enzyme thuỷ phân và tạo ra sự bùng nổ hô hấp tế bào. Kết quả gây thương tổn lớp nội mạc bên dưới dẫn đến rò rĩ mao mạch và tăng đông máu, đến lượt là gây ra hạ huyết áp, DIC, và thương tổn cơ quan, đó là đặc điểm của hội chứng sốc độc tố do liên cầu.

Các tác giả cho thấy rằng protein M có thể được giải phóng từ bề mặt vi khuẩn và dạng ngưng tập lớn trong máu và các mô vì khả năng gắn với fibrinogen của nó, một thành phần của huyết tương. Họ còn cho biết thêm rằng các ngưng tập fibrinogen-protein M này gây thương tổn đáng kể trong một mô hình động vật của hội chứng sốc độc tố do liên cầu.

Để hiểu bằng cách nào các ngưng tập này gây ra bệnh , một thông tin cơ bản hơn một chút là cần thiết. Các receptor dành cho fibrinogen trên bạch cầu và tiểu cầu trong máu thuộc họ integrin. Các integrins là những receptor bề mặt nói chung liên quan đến sự kết dính tế bào, bình thường chúng không gắn với fibrinogen trong máu, vì ái lực của chúng đối với protein đơn phân này quá thấp. Tuy nhiên, một khi fibrinogen hình thành một sự ngưng tập với protein M, nó trở thành một chất kết nối (ligand) tuyệt vời đối với các receptor integrin. Việc gắn với các integrins này trên bặch cầu đa nhân trugn tính dẫn đến sự hoạt động các chức năng bảo vệ vật chủ của các tế bào này, gồm sự phát sinh các chất chuyển hoá oxy gây độc và sự tiết của một loạt các enzyme tiêu protein và tiêu đường. Đáp ứng này là quan trọng đối với sự phá huỷ tác nhân gây bệnh nhưng tác dụng của nó hoàn toàn không đặc hiệu, dẫn đến tổn thương gần như mô của vật chủ. Thương tổn này góp phần đáng kể cho vật chủ về hiện tượng viêm “nóng, đau, sưng” (calor, dolor, rubor) mà kèm theo nhiễm khuẩn tại chổ và thường được xác định với mô ngoại mạch máu khi nhiễm khuẩn xảy ra.

Điều gì xảy ra khi các integrins bảo vệ của vật chủ này được thu hút trên bạch cầu đa nhân trung tính mà không để lại trong dòng máu, vì sẽ xảy ra nếu chúng gặp phải sự ngưng tập của protein M và fibrinogen đã tạo nên suốt quá trình nhiễm khuẩn huyết do liên cầu nhóm A ? Trong trường hợp này thương tổn qua trung gian  bởi bạch cầu đa nhân trung tính  nhắm vào lớp tế bào nội mạc mạch máu, dẫn đế rò rĩ thành mạch và DIC, với kết cục thương tổn các cơ quan. Nếu thương tổn lan rộng - nặng, hạ huyết áp và truỵ tim mạch xảy ra. Mặt khác những ngưng tập protein M – fibrinogen sẽ hoạt hoá bạch cầu đa nhân trung tính trong lòng mạch giống như những kết quả của hội chứng sốc độc tố do liên cầu.

Herwald và cộng sự đã thấy rằng tiêm protein M hoặc vi khuẩn biểu thị protein M vào mạch máu có thể gây cảm ứng các biến cố sinh lý bệnh này ở mô hình bệnh thực nghiệm trên chuột và rằng các ngưng tập protein M – fibrinogen hiện diện trong một mẫu giải phẩu bệnh từ một bệnh nhân biểu hiện sốc độc tố liên cầu. Các nhà nghiên cứu này cũng đã ức chế các kết quả của protein M bằng tiêm một peptide mà nó sẽ ngăn cản fibrinogen khỏi sự tương tác với integrin trên bề mặt các bạch cầu đa nhân trung tính.

Các  dữ liệu này gợi ý rằng sự hoạt hoá các bạch cầu đa nhân trung tính bằng phức hợp protein M-fibrinogen là một thành tố quan trọng của sinh lý bệnh hội chứng sốc độc tố liên cầu. Tuy nhiên, các hệ quả lợi ích của peptide ức chế này có thể là đa yếu tố; nó cũng gắn với fibrinogen và ức chế fibrin gắn chéo  - hai hình thức đông máu, một thành phần quan trọng khác của hiện tượng viêm toàn thân. Một ngày nào đó sẽ có thể xác định vai trò chính xác của integrins trên bạch cầu đa nhân trung tính bằng cách dùng các kháng thể đơn dòng hoặc khác hơn, các chất ức chế đặc hiệu của sự tương tác của chúng với fibrinogen.

Việc khám phá về vai trò trung tâm của phức hợp protein M-fibrinogen trên bệnh sinh cũ hội chứng sốc độc tố do liên cầu và sự biểu thị này  mà tiêm một tetrapeptide ức chế có thể cải thiện hội chứng ở mô hình động vật thực nghiệm đã vạch ra cách thức với sự can thiệp điều trị tiềm năng trong biến chứng tử vong cao do nhiễm liên cầu nhóm A. Tuy nhiên, nhiều vấn đề đáng kể đã từng gặp phải trong cố gắng để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân trên cơ sở hiẻu biết về sinh lý bệnh, và sự ức chế integrin bạch cầu đã không hiệu quả trên các thử nghiệm ở các bệnh nhân có thương tổn thiếu máu do tái tưới máu.

Từ quan điểm thực nghiệm, có thể hoàn toàn khó khăn nhằm ức chế sự hình thành phức hợp protein M – fibrinogen hoặc nhằm phòng ngừa sự hoạt hoá của chúng đối với bạch cầu đa nhân trung tính, chỉ vì các sự kiện này thích hợp đi trước ghi nhận lâm sàng của hội chứng sốc độc tố do liên cầu. mặc dầu, sự thách thức này, một hiểu biết chi tiết hơn về sinh lý bệnh của bệnh này sẽ giúp cách trị liệu tối ưu nào đó, và công trình của Herwald và cộng sự sẽ đặt tiền đề cho các nghiên cứu sâu thêm trong tương lai.

Tài liệu tham khảo

 1. Herwald H, Cramer H, Morgelin M, et al,. M protein, a classical bacterial virulence determinant, forms complexes with fibrinogen that inducevascular leakage. Cell 2004;116:367-79.

2. Laudana AP, Doolittle RP. Studies on synthesis peptides that bind to fibrinogen and prevent fibrin polymerization: structural requirements, number of binding sites, and species differences. Biochimistry 1980;19:1013-9.

3. Lolis E, Bucala R. Therapeutic approaches to innate immunity: severe sepsis and septic shock.Nat Rev Drug Discov 2003;2:635-45.

4. Harlan JM, Winn RK. Leukocyte-endothelial interactions: clinical trials of anti-adhesion therapy. Critical Care Med 2002;30: Suppl:S214-S219

(Theo Eric J. Brown. N Engl J Med 2004; 350:2093-2094May 13, 2004.)